Smith disputou quatro das suas seis épocas na NFL pelos 49ers, depois uma pelos Oakland Raiders e terminou a sua carreira com uma época ao serviço dos Dallas Cowboys.
Tornou-se uma figura dominante desde a sua chegada à liga em 2011, após ter sido escolhido na sétima posição do Draft da NFL pelos Niners.
Conseguiu 14 sacks na sua época de rookie em 2011 e, no ano seguinte, somou 19,5, além de 66 tackles, o que lhe valeu a eleição para a Primeira Equipa All-Pro.
No entanto, as lesões e as suspensões marcaram as três épocas seguintes. Em 2014, Smith foi suspenso por nove jogos por violar a política de abuso de substâncias da liga, bem como a política de conduta pessoal da NFL.
Um ano depois, Smith foi suspenso durante toda a época após ter sido detido por conduzir sob o efeito do álcool na Califórnia, violando novamente a política de abuso de substâncias da liga. A NFL foi mais rigorosa com Smith e aplicou-lhe uma suspensão indefinida, já que os seus problemas fora do campo continuaram, incluindo uma acusação de violência doméstica, pela qual entregou-se às autoridades.
Esteve afastado da NFL durante quatro anos, de 2016 a 2019, até conseguir regressar em 2020, quando terminou a carreira nos Dallas Cowboys, disputando os 16 jogos da época.
Smith encerrou a carreira com 228 tackles, 52,5 sacks, 10 passes desviados, cinco fumbles forçados, uma interceção e um touchdown.