Os encarnados, que na edição passada foram eliminados nas meias-finais, frente aos belgas do Club Brugge (3-1), estavam inseridos no Pote 4 e entraram diretamente na segunda ronda da prova.
Os desafios da segunda ronda estão agendados para 28 de outubro e 04 de novembro, sendo que, em caso de apuramento, o Benfica seguirá o percurso definido no quadro para a terceira ronda, na qual defrontará o vencedor dos embates entre o Qarabag, do Azerbaijão, e o Dínamo Zagreb, da Croácia, cujas partidas estão agendadas para 25 de novembro e 09 de dezembro.
As eliminatórias das três primeiras rondas são disputadas a duas mãos.
FC Porto, vencedor em 2018/19, e Sporting, tiveram entrada direta na fase de liga de um torneio que o clube da Luz venceu 2021/22, com um 6-0 ao Salzburgo, depois das finais perdidas em 2013/14, 2016/17 e 2019/20.
A fase de liga, que se realiza entre 08 de setembro e 09 de dezembro, espelha a fase de liga da Liga dos Campeões, mas limitada às primeiras seis jornadas, com os mesmos jogos a serem disputados em ambas as competições (três em casa e três fora).
Os 22 clubes que obtiverem a melhor classificação seguem os 16 avos de final, aos quais se juntam os 10 emblemas que saírem vitoriosos do caminho dos campeões.
Os clubes que terminarem entre o primeiro e o sexto lugar (percurso da Champions) vão medir forças com os classificados do 17.º ao 22.º lugar, ao passo que aqueles que ficarem entre e sétima e 16.ª posições defrontam os 10 apurados pelo caminho dos campeões.