O antigo campeão do British Open, Molinari, atualmente no 418.º lugar do ranking mundial, assinou oito birdies num cartão de 65, sete abaixo do par.
O italiano, de 43 anos, tem dois shots de vantagem sobre o sueco Mikael Lindberg, enquanto o suíço Joel Girrbach e o sul-africano JC Ritchie seguem a mais um shot de distância.
Foi a melhor volta de Molinari no European Tour desde janeiro de 2024.
"Já passou muito tempo. Mudei tudo e depois voltei a mudar", afirmou o vencedor da Ryder Cup de 2018, que não conquista um título profissional desde o Arnold Palmer Invitational, há sete anos.
"Não é totalmente inesperado, mas não estava à espera de um resultado assim. Na semana passada senti-me bastante enferrujado, por isso esperava que fosse uma boa preparação para esta semana", acrescentou.
Molinari terá ainda muito trabalho pela frente para segurar a liderança, com vários dos melhores jogadores presentes nesta semana.
Shane Lowry e o campeão em título Tyrrell Hatton, que tiveram papéis de destaque no triunfo da Europa na Ryder Cup em Bethpage Black no ano passado, começaram ambos de forma sólida, com voltas de 70, duas abaixo do par.
"Neste momento, estou muito satisfeito com este resultado", afirmou o inglês Hatton após a sua primeira volta competitiva do ano.
"Esta manhã esteve bastante difícil. Sinto que bati alguns shots de golfe pouco conseguidos, o que, de certa forma, era de esperar", acrescentou.
O dia foi, no entanto, desapontante para McIlroy, que colocou a sua aproximação ao buraco 18, um par cinco, na água, terminando com um duplo bogey.
O campeão do Masters tinha antes misturado três birdies com dois bogeys.
McIlroy terá de reagir na sexta-feira para entrar na luta pelo quinto título neste torneio, tal como o número três mundial, Tommy Fleetwood, que também terminou com 73, um acima do par.