Spaun estava a quatro abaixo após nove buracos com o compatriota Gary Woodland, o vencedor do US Open de 2019, um atrás depois de ter feito três birdies em quatro buracos.
O segundo classificado McIlroy, que completou um Grand Slam na carreira ao vencer o Masters em abril, estava num grupo de dois abaixo com o sul-coreano Kim Si-woo, o dinamarquês Niklas Norgaard e o americano Wyndham Clark, o campeão do Open dos EUA de 2023.
Spaun fez um birdie de 20 pés no 10.º buraco para começar, deixou cair a sua terceira pancada dentro de três pés no 12.º par de cinco para fazer um birdie, depois fez um birdie no 16.º par de três metros para assumir a liderança individual com três abaixo.
No 17, escapou do rough para fazer um birdie putt de 11 pés para chegar a quatro abaixo.
Woodland fez um birdie putt de 12 pés no segundo, um birdie putt de 25 pés no quarto par cinco e um birdie putt no quinto par cinco, de apenas quatro pés, para ficar a um passo de Spaun.
McIlroy fez birdie no 11.º par-four com um putt de 27 pés e chegou ao green em dois no 12.º par-five para fazer um birdie putt de oito pés.
O cinco vezes vencedor de grandes torneios da Irlanda do Norte pode tornar-se no sétimo jogador a ganhar o Masters e o Open dos Estados Unidos no mesmo ano.
Kim fez um birdie no 11.º buraco de apenas quatro pés e no 13º buraco de apenas oito pés.
Clark também fez birdies consecutivos em putts de apenas 7 pés no terceiro e de 16 pés no quarto par cinco, onde saiu de um bunker do fairway.
Norgaard, que está a fazer a sua estreia no US Open, fez birdies no 11.º e no 13.º par três com putts de cerca de 16 pés cada.
O sueco Ludvig Aberg, vice-campeão do Masters do ano passado na sua estreia em grandes torneios, fez birdie no 10 a seis pés e no 11 a apenas três pés, mas tropeçou e fez bogey no 12.º par de cinco, depois de ter encontrado um bunker no greenside.
O atual campeão Bryson DeChambeau estava a um abaixo do par sete. No primeiro buraco, mandou a sua pancada de saída para a esquerda, para um terreno irregular, aterrou a 18 pés do buraco, passou o seu birdie putt a nove pés do buraco e falhou um putt de regresso ao par.
Mas DeChambeau fez um birdie no quinto e no sétimo buraco a uma distância de apenas seis metros para ficar abaixo do par.
O americano Maxwell Moldovan fez o primeiro eagle do US Open no primeiro par quatro, fazendo um buraco no fairway a 189 metros e olhando para o céu enquanto sorria, mas depois fez bogeys consecutivos e um duplo bogey no sexto par três.