O italiano, de 19 anos, aproveitou a entrada do carro de segurança a meio da corrida para assumir a liderança após um arranque desastroso da pole position, cortando a meta à frente de Oscar Piastri da McLaren e Charles Leclerc da Ferrari.
A vitória de Antonelli em Suzuka surgiu duas semanas depois de conquistar o primeiro triunfo num grande prémio na China, colocando-o no topo do campeonato após três corridas, com nove pontos de vantagem sobre o seu colega de equipa George Russell.
Na Mercedes, não conseguem conter a expectativa que o jovem piloto está a gerar, embora Antonelli tenha garantido que "não pensa demasiado no campeonato".
"Claro que é fantástico, mas ainda falta muito e tenho de continuar a elevar a fasquia, porque o George é muito rápido", afirmou: "De certeza que vai regressar ao seu nível habitual e os adversários também acabarão por se aproximar."
Antonelli cortou a meta com 1,322 segundos de vantagem sobre Piastri, enquanto Leclerc terminou em terceiro, a mais 1,548 segundos.
Russell foi quarto e desce ao segundo lugar da classificação geral com 63 pontos. Leclerc é terceiro com 49.
Russell lutou com Piastri pela liderança durante a primeira metade da corrida, mas parou nas boxes mesmo antes da entrada do carro de segurança, o que lhe retirou qualquer hipótese de vitória. Piastri garantiu o segundo lugar na sua primeira participação da temporada, depois de se despistar a caminho da grelha na prova inaugural na Austrália e de ter falhado a corrida da China devido a um problema técnico.
O australiano liderou a primeira metade da prova até que o carro de segurança deu a oportunidade a Antonelli.
"Teria sido muito interessante ver o que teria acontecido sem isso", comentou Piastri: "É pena nunca termos visto o que poderia ter acontecido, mas penso que, se agora ficamos desiludidos por terminar em segundo, é sinal de que estamos num excelente momento."
Maus arranques que "complicam a vida"
O campeão do mundo da McLaren, Lando Norris, foi quinto, à frente de Lewis Hamilton da Ferrari e Pierre Gasly da Alpine.
O tetracampeão do mundo da Red Bull, Max Verstappen, que tinha vencido no Japão nos últimos quatro anos, terminou em oitavo depois de arrancar da 11.ª posição da grelha.
Antonelli tinha-se tornado o poleman mais jovem da história da F1 na China e voltava a partir da primeira posição. No entanto, teve um arranque desastroso e caiu até ao sexto lugar na primeira curva.
Piastri assumiu a liderança à frente de Leclerc, enquanto Norris, Russell e Hamilton também ultrapassaram Antonelli.
"É um aspeto em que tenho de trabalhar bastante porque claramente não chega", reconheceu Antonelli: "Só estou a complicar-me muito a vida."
O jovem italiano já tinha recuperado parte do terreno perdido quando um acidente do piloto da Haas, Ollie Bearman, provocou a entrada do carro de segurança durante a janela de paragens nas boxes.
Piastri já tinha parado, mas Antonelli conseguiu entrar para trocar pneus logo após a entrada do carro de segurança e saiu à frente do australiano, uma jogada de sorte que lhe valeu a vitória.
"Tive muita sorte com o momento em que entrou o carro de segurança", admitiu Antonelli.
A Fórmula 1 enfrenta agora uma pausa prolongada até ao Grande Prémio de Miami, a 3 de maio. As corridas do Barém e da Arábia Saudita previstas para abril foram canceladas devido à guerra no Médio Oriente.