Produto da fomação do Internacional, Luiz Adriano despontou para o futebol brasileiro em 2006, quando foi protagonista do equipa sub-20 do colorado ao lado de Alexandre Pato. Os dois subiram juntos para o plantel profissional e ajudaram na conquista do maior título da história do Internacional.
No Mundial de Clubes de 2006, Luiz Adriano foi o autor do golo na vitória sobre o Al-Ahly, na meia-final do Mundial de Clubes. O avançado também esteve em campo na final com o Barcelona, que os brasileiros venceram por 1-0.
Em 2007, Luiz Adriano foi vendido pelo clube gaúcho ao Shakhtar Donetsk, onde permaneceu até 2015. Na Europa, ainda passou por AC Milan e Spartak Moscovo, e recentemente estava no Antalyaspor, da Turquia. Entre 2019 e 2021, jogou no Palmeiras, e por lá foi bicampeão da Libertadores e venceu a Taça do Brasil.