O ala de Edimburgo sofreu uma concussão na sequência de um choque de cabeça com o co-capitão escocês Finn Russell durante a derrota por 32-18 frente à campeã Irlanda, em Murrayfield, a 9 de fevereiro, e falhou a derrota por 16-15 frente à Inglaterra, há duas semanas.
Graham substitui Kyle Rowe, do Glasgow Warriors, que vai para o banco.
Graham, de 27 anos, o segundo maior artilheiro de todos os tempos da Escócia, passou na avaliação da sua lesão na cabeça antes da partida contra a Inglaterra, a 22 de fevereiro.
Mas os técnicos e a equipa médica da Escócia decidiram adotar uma abordagem preventiva para garantir que ele estivesse totalmente recuperado, dada a gravidade do choque com Russell.
Townsend, por sua vez, voltou a dividir o banco de reservas em 5-3, depois de ter optado por uma formação de 6-2 contra a Inglaterra, com George Horne juntando-se a Rowe entre os suplentes.
A Escócia quer chegar às três vitórias consecutivas sobre o País de Gales - que tem um recorde nacional de 15 derrotas consecutivas em Testes - pela primeira vez na era das Seis Nações.
Mas outra derrota neste campeonato levantaria novas questões sobre se Townsend, cujo contrato expira em abril do próximo ano, continua a ser o homem certo para liderar a Escócia no Campeonato do Mundo de Râguebi de 2027, na Austrália.
O ex-jogador escocês é o treinador mais antigo dos Dark Blues na era profissional, tendo sido nomeado em 2017.
Townsend, no entanto, não conseguiu melhorar o recorde da Escócia de nunca terminar acima do terceiro lugar nas Seis Nações.
A última vez que a Escócia venceu um campeonato foi na última edição do antigo Torneio das Cinco Nações, em 1999.
Alinhamento da Escócia
Blair Kinghorn; Darcy Graham, Huw Jones, Tom Jordan, Duhan van der Merwe; Finn Russell (co-capitão), Ben White; Jack Dempsey, Rory Darge (co-capitão), Jamie Ritchie; Grant Gilchrist, Jonny Gray; Zander Fagerson, Dave Cherry, Pierre Schoeman
Substituições: Ewan Ashman, Rory Sutherland, Will Hurd, Gregor Brown, Matt Fagerson, George Horne, Stafford McDowall, Kyle Rowe
Treinador: Gregor Townsend (SCO)