A primeira cabeça de série e finalista do Open dos Estados Unidos, que teve um bye na primeira ronda, derrotou a grega, ex-número três mundial, por 6-4 e 6-1.
A número sete do mundo vai defrontar a também americana Ashlyn Krueger nos quartos de final, depois de ter parado a espanhola Paula Badosa por 7-6(4), 6-7(4) e 6-2.
Mas a atual campeã Jelena Ostapenko perdeu para a vencedora de 2022, Madison Keys, por 3-6, 6-4 e 6-3.
"Tive de resistir à tempestade e manter-me na luta, e estou contente com a forma como o fiz hoje", disse Keys.
Pegula, que jogou pela última vez no WTA Finals em novembro, melhorou o seu registo contra Sakkari para 6-5, numa altura em que a jogadora grega está a recuperar de uma lesão no ombro.
"É sempre difícil conseguir a primeira vitória do ano, não se sabe o que esperar", disse Pegula.
"Mas é bom ir para Melbourne na próxima semana. O meu objetivo é fazer um bom resultado aqui primeiro. É divertido resolver problemas em court e ter uma boa atitude para começar o ano", acrescentou.
A compatriota Emma Navarro, oitava cabeça de série, teve uma tarefa mais difícil, precisando de duas horas para vencer Ekaterina Alexandrova por 7-6 (4) e 6-4.
A americana vai defrontar outra russa, Liudmila Samsonova, que passou pela suíça Belinda Bencic por 7-6(3), 4-6 e 6-4, por um lugar nas meias-finais.
O cabeça de série masculino Tommy Paul teve de se esforçar muito para eliminar o qualifier francês Manuel Guinard, 261.º classificado.
O americano venceu por 6-4, 3-6 e 6-3 e vai defrontar o australiano Rinky Hijikata, que derrotou o americano Brandon Nakashima em três sets.
"Lidei muito bem com os pontos de pressão", disse Paul.
"Como cabeça de série, sei que tenho um alvo nas minhas costas. Tenho de o fazer amanhã", acrescentou.
O segundo cabeça de série Sebastian Korda derrotou Alejandro Davidovich Fokina por 6-3 e 6-3, enquanto o canadiano Felix Auger-Aliassime, quinto cabeça de série, lutou para derrotar o francês Arthur Cazaux por 1-6, 6-4 e 7-5.