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O número um mundial bateu o experiente Mannarino por 6-4 e 7-6 (7/4), seguindo firme na defesa do título em Ohio.
O canadiano Felix Auger-Aliassime será o adversário de Sinner nos quartos de final, fase que o seu grande rival, Carlos Alcaraz, também procura alcançar esta quarta-feira, frente ao italiano Luca Nardi.
Diante de Mannarino, de 37 anos, Sinner exibiu o seu vasto leque de recursos, que já lhe garantiu 24 vitórias consecutivas em torneios de piso rápido, com um registo de cinco títulos e um segundo lugar.
O italiano, que completa 24 anos no sábado, explorou a sua superioridade física e encantou o público americano com lances como uma bola rasteira e um espetacular winner de backhand junto à linha lateral.
Sinner vencia por 6-4 e 1-2 quando a chuva começou, o que também levou à suspensão de várias partidas noturnas de terça-feira.
Após a pausa, Mannarino, cujo estilo pouco convencional costuma criar dificuldades a muitos adversários, conseguiu quebrar o serviço de Sinner pela primeira vez e forçar o tie-break no segundo set.
O número um mundial não permitiu surpresas no desempate e, com o seu 12.º ace do encontro, selou a vitória ao fim de quase duas horas de jogo.