O número 47 do ranking mundial pôs fim a uma sequência de duas derrotas consecutivas ao impor-se a Nishikori (65.º) por 7-5 e 6-3 em uma hora e 37 minutos de jogo no piso duro norte-americano.
"Muito feliz por estar aqui, para nós é importante somar neste tipo de piso. O calendário disputa-se muito no cimento", disse o tenista de Buenos Aires após vencer o ex-número quatro do mundo.
O argentino de 26 anos mostrou-se firme no serviço ao concretizar 81% (30/37) dos pontos e limitar os erros não forçados a 10 na sua estreia em Cincinnati (Ohio).
"É a minha melhor temporada e estou muito feliz com a vitória", afirmou. "Não sei o que mudou, mas acho que é fruto do esforço de tantos anos", acrescentou.
Ugo Carabelli terá um duelo de alta exigência na segunda jornada, em que enfrentará a ascendente promessa do ténis norte-americano, Ben Shelton, quinto cabeça de série e sexto do ranking da ATP.
Outros acontecimentos em Cincinnati
Noutro resultado do quadro de singulares masculinos, Luca Nardi venceu o argentino Thiago Agustín Tirante por 6-4 e 7-6/7-5.
Tirante, de 24 anos, entrou no quadro principal em Cincinnati depois de superar ambas as jornadas de qualificação de um torneio que serve de antecâmara do Open dos Estados Unidos, último torneio do Grand Slam do ano.
Num duelo entre tenistas hispano-falantes, Francisco Comesaña derrotou com um duplo 6-4 o espanhol Jaume Munar.
Comesaña salvou nove de 10 bolas de break a caminho da vitória.
O norte-americano Reilly Opelka fez 15 ases na vitória por 7-5 e 7-6/7-3 sobre o boliviano Hugo Dellien.
"Este é um dos melhores torneios depois de Wimbledon", disse um emocionado Opelka. "Ele é um excelente jogador, se a partida tivesse sido disputada em terra batida o resultado teria sido outro", afirmou.