Fognini, que está fora do top 100 pela primeira vez em 14 anos, venceu o colega de 35 anos por 6-4, 4-6 e 6-4.
O antigo número sete do mundo encantou o público da casa com uma exibição controlada pelo serviço no último set, em que concedeu apenas três pontos.
Foi a quinta vitória do italiano em nove encontros com Murray.
O italiano, pai de três filhos - tal como Murray - fez 46 winners contra o antigo número um mundial e três vezes vencedor de Grand Slams, num encontro da primeira ronda que se prolongou por quase três horas.
A seguir, Fognini vai defrontar Miomir Kecmanovic, enquanto Murray, 42.º classificado do ranking e campeão em Roma em 2016, lambe as feridas depois de celebrar o seu primeiro título desde 2019 no Challenger de Aix-en-Provence, no domingo.