A jogadora de 45 anos, sete vezes campeã de singulares do Grand Slam, que jogou esta semana pela primeira vez em 16 meses, tinha-se tornado a mulher mais velha a ganhar um jogo WTA em mais de duas décadas com a vitória de terça-feira na primeira jornada sobre Peyton Stearns.
Mas Williams teve mais dificuldades contra Frech, quinta cabeça de série, na terceira jornada de quinta-feira, perdendo 6-2, 6-2 em 1h13min.
Frech vai enfrentar a terceira cabeça de série Elena Rybakina nos quartos de final de sexta-feira.
Frech tomou a iniciativa logo no início com um desempenho dominante no primeiro set, com um break no quinto jogo para assumir uma vantagem de 3-2.
A polaca manteve a vantagem de 4-2 e quebrou novamente quando Williams perdeu o serviço no sétimo jogo.
A norte-americana cometeu duas duplas faltas em sequência rápida para dar a Frech três pontos de break, e a polaca converteu o primeiro para ganhar por 5-2, antes de segurar para fechar o set.
Williams ficou logo em apuros no segundo set, ao bater uma bola muito para além da linha de fundo para dar a Frech dois pontos de break no primeiro jogo.
Frech aproveitou essa oportunidade para conseguir o break para uma vantagem de 1-0 e depois segurou para 2-0.
Williams fez o 2-1, mas não conseguiu ameaçar o serviço de Frech no quarto jogo, com a número 24 do mundo a assumir a liderança por 3-1.
A variação de pancadas de Frech continuou a causar problemas a Williams no jogo seguinte e dois forehands longos da veterana levaram-na a ceder outro break e a perder por 4-1.
Com o jogo a fugir, Williams soltou-se e começou a encontrar o seu ritmo para quebrar de novo para 4-2.
A recuperação foi fugaz, pois Frech quebrou novamente no sétimo jogo para uma vantagem de 5-2 e depois segurou para selar a vitória.
Resultados em Washington:
Nos outros jogos, a canadiana Leylah Fernandez, finalista do US Open de 2021, derrotou a cabeça de série Jessica Pegula 6-3, 1-6,7-5 para passar aos quartos de final contra Taylor Townsend na sexta-feira. Townsend derrotou a sexta cabeça de série Sofia Kenin por 6-3, 6-0.
A britânica Emma Raducanu deu continuidade à sua impressionante forma recente ao derrotar a japonesa Naomi Osaka por 6-4, 6-2 e vai defrontar a grega Maria Sakkari na sexta-feira.
Na chave masculina, Ben Shelton, quarto cabeça de série, passou aos quartos de final depois de vencer o canadiano Gabriel Diallo, 15.º cabeça de série, por 6-3, 6-2.
Shelton vai defrontar o seu compatriota Frances Tiafoe nos quartos de final, depois de o sexto cabeça de série ter derrotado o italiano Flavio Cobolli, nono cabeça de série, por 6-1, 6-4.
O cabeça de série número um Taylor Fritz juntou-se depois aos seus compatriotas americanos nos quartos de final com uma vitória por 6-3, 6-4 sobre Matteo Arnaldi.
O australiano Alex de Minaur também está nos quartos de final, depois de ter derrotado Jiri Lehecka 7-6 (4), 6-7 (6), 6-4 mais cedo no dia.