O bicampeão Murray foi derrotado por 7-6 (7/3), 6-7 (2/7), 4-6, 7-6 (7/3), 6-4, depois de um jogo extenuante de quatro horas e 40 minutos.
A derrota significa que Murray não chega à segunda semana de um Grand Slam desde que chegou aos quartos de final em Wimbledon em 2017.
Também levantará questões sobre o seu futuro a longo prazo no desporto, apesar das tentativas corajosas de reconstruir a sua carreira após duas cirurgias à anca.
"Não sei", disse Murray quando lhe perguntaram se voltaria ao All England Club no próximo ano.
"A motivação é obviamente um fator importante. Continuar a ter derrotas precoces em torneios como este não ajuda necessariamente a isso", admitiu.
Murray assumiu que uma derrota na segunda ronda em Wimbledon para John Isner no ano passado tinha provocado um ataque semelhante de busca de alma.
"Pensei muito nas coisas, falei com a minha família e decidi continuar. Não tenciono parar agora. Mas este vai demorar um bocadinho a passar. Espero encontrar novamente a motivação para continuar a treinar, continuar a insistir, tentar melhorar", explicou.
Tsitsipas venceu Murray por 90 bolas vencedoras e vai defrontar Laslo Djere da Sérvia por um lugar nos 16 avos-de-final.
"Nunca é fácil defrontar o Andy. Toda a gente gosta dele aqui. Estou impressionado como ele se aguenta bem depois das cirurgias à anca. Desejo-lhe o melhor para o futuro", afirmou o grego.
Tsitsipas saudou a influência de Murray, bem como de outros pesos pesados do Grand Slam, como Novak Djokovic, Rafael Nadal e Roger Federer.
"Tive arrepios quando ele ganhou o seu primeiro título de Wimbledon", disse Tsitsipas sobre o primeiro título de Murray em Wimbledon, em 2013, ao qual se seguiu outro três anos mais tarde.
"Eu admirava-o a ele, ao Roger, ao Novak e ao Rafa - estes quatro tipos moldaram o jogo e são a razão pela qual sou o jogador que sou hoje", acrescentou.