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Keys perdeu por 6-3, 6-3 contra a alemã número 104 do mundo, na terceira ronda, no Court Two.
A jogadora de 30 anos é a quinta entre as seis primeiras cabeças de série no sorteio feminino a sofrer uma eliminação surpreendente do torneio deste ano.
Coco Gauff, Jessica Pegula, Jasmine Paolini e Zheng Qinwen já tinham sido eliminadas, embora a número um mundial Aryna Sabalenka ainda esteja em prova.
Keys, que derrotou Sabalenka para conquistar o seu primeiro título do Grand Slam em Melbourne, em janeiro, ainda não passou dos quartos de final em 11 visitas ao All England Club.
Keys cometeu 31 erros não forçados numa exibição sem brilho contra Siegemund.
Foi uma forma miserável de passar o dia 4 de julho para Keys, enquanto as suas compatriotas celebravam o feriado do Dia da Independência nos Estados Unidos.
Siegemund, que derrotou a antiga finalista do US Open, Leylah Fernandez, na segunda ronda, está pela primeira vez nos oitavos de final de Wimbledon.
Aos 37 anos, é a jogadora mais velha do torneio feminino, com a sua melhor campanha em singulares do Grand Slam a ser quando chegou aos quartos de final do Open de França em 2020.
"Quando se vence uma grande jogadora como a Madison, temos de estar muito felizes", disse Siegemund.
"Consegui manter os nervos no final. Se não tiver nervos neste momento, provavelmente está morta. Foi uma grande oportunidade. É só respirar fundo e lembrar-se da sua estratégia. Todas as jogadoras do circuito são perfeccionistas. Eu sou igual, mas não havia pressão para mim. Já não sinto que preciso de provar nada", acrescentou.