Drenthe estreou-se na equipa profissional do Feyenoord em 2006, com 18 anos, na Eredivisie, sob a orientação de Erwin Koeman. No verão de 2007, saiu ainda adolescente para o Real Madrid, por cerca de 14 milhões de euros, onde foi transformado em lateral-esquerdo e foi concorrência de Marcelo. A carreira de Drenthe, que nunca conseguiu realizar o seu enorme potencial, começou a decair.

O jogador que, aos 19 anos, foi uma das peças-chave da seleção neerlandesa de sub-21 de Foppe de Haan, que se sagrou campeã europeia em 2007, acabou por só ter minutos pela seleção principal uma vez na sua carreira: em 2010, jogou 10 minutos contra a Turquia. Drenthe passou por clubes nos Países Baixos, Espanha, Inglaterra, Rússia, Turquia e Emirados Árabes, mas foi com a camisola do Real Madrid que disputou mais jogos. No total, representou a superpotência espanhola 65 vezes entre 2007 e 2010.

O lateral-esquerdo não está aborrecido. Atualmente, Drenthe também trabalha na área da saúde, como freelancer. Além disso, aparece frequentemente nos meios de comunicação social: "Atualmente, o foco está no trabalho para a televisão. Estão a surgir alguns projectos novos e muito bons".