Arsenal e Chelsea esperam chegar às meias finais em Wembley contra adversários de nível inferior, enquanto West Ham e Leeds suspendem a luta pela sobrevivência na Premier League para tentar chegar à próxima ronda.
A AFP Sport analisa o que esperar dos quatro jogos:
Manchester City - Liverpool
O City fez talvez a sua melhor exibição da época para dominar o Arsenal e vencer a final da Taça da Liga por 2-0 antes da pausa internacional.
Em 2018/19, o Manchester City continua na corrida para igualar a sua proeza de ser a única equipa inglesa a conquistar o triplete nacional: Taça da Liga, Taça de Inglaterra e Premier League.
O Liverpool enfrenta 10 dias decisivos para a sua época e, possivelmente, para o futuro de Arne Slot em Anfield.
Em quinto lugar na Premier League, a Taça de Inglaterra e a Liga dos Campeões são as únicas esperanças de glória dos Reds.
Depois de visitar o Etihad, os comandados de Slot enfrentarão o Paris Saint-Germain, atual campeão europeu, nos quartos de final da Liga dos Campeões em duas partidas, nos dias 8 e 14 de abril.
Apesar de ter levado o Liverpool ao 20.º título da primeira divisão inglesa, um recorde, há menos de um ano, Slot está sob enorme pressão para encerrar uma segunda temporada difícil em alta se quiser continuar no cargo.
O resto da temporada do Liverpool também será marcado por uma longa despedida de Salah.
O egípcio anunciou durante a pausa internacional que vai sair no final da época, depois de ter marcado 255 golos até agora pelo clube.
"Espero que ele possa tornar seu legado ainda mais especial nas próximas semanas e meses, onde ainda jogamos por algo especial, mas ele sempre deixará este clube como uma lenda", disse Slot.
Chelsea - Port Vale
O Chelsea não pode dar-se ao luxo de acrescentar uma grande derrota na Taça das Taças a um turbilhão de descontentamento dentro e fora de campo em Stamford Bridge.
Quatro derrotas consecutivas colocaram em xeque o futuro do técnico Liam Rosenior, que está há menos de três meses no cargo.
Enzo e Marc Cucurella manifestaram-se publicamente nas últimas semanas, criticando a decisão de demitir Enzo Maresca em janeiro.
Na quarta-feira, o Chelsea anunciou um prejuízo recorde antes dos impostos de 262,4 milhões de libras (300 milhões de euros) para o ano até 30 de junho, provocando especulações sobre quem os Blues poderão ter de vender neste verão.
O Port Vale, que está na última posição da League One e a caminho da quarta divisão, ainda não deve ser um problema para os gigantes da Premier League, ainda que tenha vencido tantos jogos na Taça de Inglaterra e na Taça da Liga esta época (sete) como em 38 jogos no campeonato.
Southampton - Arsenal
O onze da equipa de Mikel Arteta será analisado em St. Mary's depois de a maioria dos seus principais jogadores ter sido afastada das competições internacionais devido a lesões.
Declan Rice, Bukayo Saka, William Saliba e Gabriel Magalhães estão entre os 10 jogadores dos Gunners que se retiraram dos estágios com os seus países.
Arteta está à procura de uma reação depois de a espera de seis anos do Arsenal por um troféu ter sido prolongada pelo City em Wembley.
Mas o clube continua na pole position para conquistar o primeiro título da Premier League em 22 anos e também tem um sorteio favorável nos quartos de final da Liga dos Campeões contra o Sporting.
West Ham - Leeds
A prioridade de ambas as equipas pode ser a sobrevivência na Premier League, mas o sorteio deu-lhes uma rara oportunidade de chegar às últimas rondas da prova.
O Leeds não chega às meias-finais da Taça de Inglaterra desde 1987, enquanto o West Ham, de Nuno Espírito Santo, chegou pela última vez há 20 anos.
O West Ham está na zona de despromoção da Premier League, a quatro pontos do Leeds, mas aproveitou o momento positivo da Taça para dar a volta à sua época.
Desde que encerrou uma série de 10 jogos sem vitória contra o QPR na terceira ronda, a equipa de Nuno Espírito Santo perdeu apenas três dos últimos 13 jogos.