Nesta primeira ronda, agendada para o fim de semana de 12 e 13 de novembro, Real Madrid, Barcelona, Betis e Valencia, que disputarão a Supertaça da Espanha, não participam.
Estas quatro equipas entrarão na terceira fase da prova, enquanto o Racing de Santander entrará na segunda, como vencedor na última temporada da Primera RFEF, equivalente à terceira divisão do futebol espanhol.
O Atlético de Madrid, de João Félix, visita o reduto do Almazán Soriano nesta primeira eliminatória, na qual o Elche, de Domingos Quina, se desloca ao terreno do Alcora, dos campeonatos regionais.
Também das competições regionais, o Algar recebe o Celta Vigo, clube do avançado luso Gonçalo Paciência, ao passo que o Getafe, de Domingos Duarte, e o o Almeria, que conta nas suas fileiras com Samuel Costa, Guilherme Guedes e Dyego Sousa, terão pela frente o San Roque de Lepe e o Arenteiro, respetivamente, ambos da 2.ª RFEF, equivalente ao quarto escalão espanhol.
Outro dos favoritos, o Sevilla, enfrentará o modesto Cantábrico Velarde, enquanto a Real Sociedad, vencedora da edição de 2020 da Taça do Rei, visitará o Cazalegas de Toledo.
Resultado do sorteio das equipas que integram a La Liga:
CD Alcora (Regional) - Elche
Velarde CF (Regional) - Sevilla
Santa Amalia (Regional) - Villarreal
CD Rincón (Regional) - Espanyol
Autol (Regional) - Mallorca
CD Fuentes (Regional) - Osasuna
Algar (Regional) - Celta de Vigo
Cazalegas (Regional) - Real Sociedad
Barbadás (Regional) - Real Valladolid
Mollerussa (Regional) - Rayo Vallecano
Real Unión (1.ª RFEF) - Cádiz
Arenteiro (2.ª RFEF) - Almería
Alzira (2.ª RFEF) - Athletic Club
San Roque de Lepe (2.ª RFEF) - Getafe
Quintanar del Rey (3.ª RFEF) - Girona
Almazán (3.ª RFEF) - Atlético de Madrid