Carreno Busta derrotou Hubert Hurkacz por 3-6, 6-3 e 6-3, na final canadiana do ano passado em Montreal, conquistando o primeiro título Masters 1000 da sua carreira.
Mas uma lesão persistente levou-o a disputar apenas quatro jogos esta época, o último dos quais uma derrota em três sets contra o francês Richard Gasquet em Roterdão, em fevereiro.
Kyrgios, por sua vez, falhou Wimbledon e a defesa do seu título em Washington esta semana, com uma lesão nos ligamentos do pulso.
Os organizadores disseram que Shapovalov, que chegou aos oitavos de final em Wimbledon, retirou-se devido a uma lesão no joelho.
Num comunicado divulgado pela organização, o tenista da casa disse que estava a "fazer todos os possíveis" para estar apto para o torneio, mas que a lesão "precisa de mais tempo de recuperação".
Como resultado das desistências, segundo os organizadores, o finlandês Emil Ruusuvuori, o americano J.J. Wolf e o japonês Kei Nishikori terão entrada automática no sorteio principal.
O torneio em campo de terra batida, um dos principais preparativos para o US Open que começa em Flushing Meadows a 28 de agosto, já tinha perdido o número dois mundial, Novak Djokovic.
O 23 vezes campeão do Grand Slam, que perdeu para o espanhol Carlos Alcaraz na final de Wimbledon, retirou-se no passado domingo, alegando cansaço.