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Os Rojiblancos, que ocupam o quarto lugar na LaLiga, precisam de uma boa campanha na Europa para dar um passo importante numa temporada que começou bem, mas abrandou com as eliminações na Supertaça de Espanha e na Taça do Rei.
No seu caminho está o líder da Serie A e vice-campeão da Liga dos Campeões do ano passado, com o jogo da primeira volta em Itália.
Simeone, que jogou no Inter entre 1996 e 1999 e venceu a Taça UEFA em 1998, tem boas recordações do seu tempo em Milão e há muito que é apontado como o futuro treinador da equipa da Série A.
"Mais cedo ou mais tarde, ele vai acabar no Inter", disse a irmã e agente Natalia Simeone ao jornal La Gazzetta dello Sport em 2018.
"Ele adora o clube, o ambiente e a vida em Milão. O Inter é uma equipa que ele gostaria muito de treinar".
Durante a primeira metade da época passada, parecia que Simeone estava perto do fim do seu mandato na capital espanhola, com o Atlético em dificuldades e surgiram rumores que sugeriam que o Inter iria contratar o técnico de 53 anos no verão, mas antes disso a situação nos dois clubes mudou.
O Atlético recuperou força nos últimos meses da temporada e Simeone, muito encorajado pela melhoria da equipa, decidiu prolongar o seu contrato até 2027.
Enquanto isso, o Inter de Simone Inzaghi recuperou a boa forma e ficou a um passo de conquistar a Liga dos Campeões pela primeira vez desde 2010.
O Atlético nunca venceu a Liga dos Campeões - e esta é a única tarefa inacabada para Simeone, que levou a equipa a praticamente todos os outros troféus.
O treinador conduziu a equipa à final em 2014 e 2016, mas o rival Real Madrid derrotou o Atlético em ambas as ocasiões de forma agonizante, no prolongamento e nos penáltis, respetivamente.
Se o Atlético quiser abrir novos caminhos esta época, Simeone terá de ultrapassar a sua antiga - e potencialmente futura - equipa.
A vitória na Europa tornou-se o principal objetivo do Atlético, que está muito longe da luta pelo título espanhol.
Simeone deixou Antoine Griezmann de fora da goleada por 5-0 sobre o Las Palmas, no sábado, para a LaLiga, o que indica quais são suas prioridades.
"Tenho a certeza que ele vai ficar chateado por não ter jogado, pensei que ele precisava de uma pausa. Precisamos de um grande Griezmann, e precisamos dele fresco", explicou.
Não é apenas uma oportunidade
Simeone e Inzaghi costumam colocar as equipas a jogar num 3-5-2 e as duas partidas prometem ser uma batalha tática intrigante.
O treinador do Atlético reservou um elogio especial a Inzaghi, com quem jogou na Lazio entre 1999-2003.
"Uma equipa não ganha a Supertaça nem lidera o campeonato sem ser uma equipa muito bem treinada", disse o argentino.
"Eles têm um treinador, Simone (Inzaghi), com quem tenho uma boa relação porque estive com ele na Lazio e ele está a fazer coisas muito boas no Inter".
Inzaghi levou o emblema italiano à final da temporada passada, onde foi derrotado pelo Manchester City, de Pep Guardiola, tricampeão mundial.
Este ano, os italianos estão muito acima dos demais no campeonato nacional, com apenas uma derrota, e estão invictos na Europa.
"Eles só perderam um jogo nesta temporada, são fortes, acreditam no que fazem e trabalham muito, tanto na defesa quanto no ataque", disse Simeone à DAZN no sábado.
"Chegaram à final (da Liga dos Campeões) no ano passado e não é por acaso que estão a liderar a Série A".
Simeone, conhecido pelas suas exibições maníacas na linha de fundo, fatos pretos e espírito combativo, não será tão generoso quando a bola rolar, com ou sem história no Inter.