Isner, 38 anos, tornou-se profissional em 2007. Ganhou 16 títulos de singulares, sendo o mais importante o Open de Miami em 2018. Foi também o ano da sua época de maior sucesso.
"Depois de mais de 17 anos no ATP Tour, é hora de dizer adeus ao ténis profissional", disse Isner via twitter: "Esta transição não será fácil, mas estou ansioso por cada segundo com a minha fantástica família. O US Open será o meu último torneio".
O imponente nativo da Carolina do Norte fez 14.411 ases na sua carreira, um recorde ATP, e tem o serviço mais rápido alguma vez registado oficialmente, uma bomba de 157,2 mph (253 km/h) que disparou na primeira ronda da Taça Davis de 2016.
Saiu vitorioso do jogo de ténis profissional mais longo da história, que durou 11 horas e 5 minutos e decorreu durante três dias em Wimbledon, em 2010.
Após 183 jogos, Isner venceu o qualifier Nicolas Mahut na primeira ronda. Posteriormente, Wimbledon alterou as suas regras para evitar que um jogo tão longo voltasse a acontecer.
O All-England Club foi também o palco do seu melhor resultado num torneio do Grand Slam, ao atingir as meias-finais em 2018. Também chegou duas vezes aos quartos de final do Open dos Estados Unidos, em 2011 e 2018.