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O russo derrotou o australiano, 10.º cabeça de série, por 6-4, 6-7(5), 6-7(4), 6-3, 6-0, ao longo de quatro horas e 14 minutos na Rod Laver Arena.
Com este triunfo, Andrey Rublev alcançou a sua 300.ª vitória ao nível do Tour e vai enfrentar o italiano Jannik Sinner, quarto cabeça de série, por um lugar nas meias-finais.
"Um jogo fantástico do Alex", disse Rublev, que já chegou a nove quartos de final de Slam, mas nunca foi mais longe.
"Quando estava a perder por dois sets a um, disse: 'Podes morrer hoje, mas vais fazer tudo'. Depois comecei a jogar cada vez melhor, encontrei mais energia e consegui ganhar", afirmou.
Rublev foi o mais astuto dos dois no primeiro set, conseguindo a quebra crucial no quarto jogo.
O segundo set, com 73 minutos de duração, foi muito mais apertado e os dois jogadores chegaram a um tenso tie-break, onde o rugido do público levou De Minaur a ultrapassar a linha.
Os jogadores trocaram pausas no terceiro set antes de este também ir para o tie-break, quando De Minaur foi novamente levantado pelos seus fãs.
No quarto set, os dois jogadores trocaram pausas precoces, mas desta vez Rublev ganhou a batalha mental.
Quando o australiano começou a cansar-se, Rublev pôs o pé no chão no quinto set.